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医学院李海涛课题组连续发文首次揭示组蛋白巴豆酰化特异识别机制

归档日期:05-13       文本归类:巴豆      文章编辑:爱尚语录

  组蛋白翻译后修饰是一类重要的表观遗传调控事件,被认为构成一类“组蛋白密码”,控制着染色质层面的遗传信息解读。近年来,受惠于质谱、修饰特异抗体等技术发展,众多新型组蛋白修饰被不断发现。其中一大类是组蛋白赖氨酸酰基化修饰,如乙酰化(Kac)、丙酰化(Kpr)、丁酰化(Kbu)、巴豆酰化(Kcr)、2-羟基异丁酰化(Khib)等(图1左)。组蛋白赖氨酸巴豆酰化修饰是一类从酵母到人类都保守存在的“组蛋白密码”,它主要分布在活跃基因启动子区,或者潜在增强子区,调控基因表达。自2011年组蛋白巴豆酰化修饰被鉴定出以来,围绕组蛋白巴豆酰化的产生、消除和识别机制研究成为了一个热点。

  左为常见的组蛋白酰基化修饰类型举例;右为YEATS结构域利用“三明治芳香笼”识别组蛋白巴豆酰化修饰。

  发表在《分子细胞》杂志上的论文通过系统的定量结合和复合物结构解析等工作首次发现AF9 YEATS结构域是一类组蛋白巴豆酰化偏好型阅读器,其中AF9对组蛋白H3的9、18和27位赖氨酸巴豆酰化(H3K9cr,H3K18cr,和H3K27cr)的识别能力比相应的乙酰化提高2-3倍;相比之下,同样是组蛋白乙酰化修饰阅读器家族成员的Bromo结构域却并不具备组蛋白巴豆酰化识别偏好性。利用内毒素(LPS)刺激下的巨噬细胞基因表达体系,结合染色质免疫共沉淀、荧光定量PCR、深度测序等技术,研究人员进一步证实AF9 YEATS依赖的组蛋白巴豆酰化识别可以激发内毒素诱导的炎症应答基因表达。发表在《细胞研究》杂志上的论文,发现YEATS2的YEATS结构域是一个位点特异性的组蛋白H3K27cr阅读器;该结构域对巴豆酰化的识别比乙酰化强约7倍,而且还可以容忍分枝状的H3K27hib修饰(比乙酰化强约2倍)。复合物晶体结构解析(2.1-2.8?)首次揭示两类YEATS结构域拥有一个保守的末端开放式“芳香三明治”(aromatic sandwich)口袋,通过一种“π-芳香环”(π-aromatic)相互作用实现对巴豆酰酰胺基团的偏好识别(图1右)。这一识别特征与拥有侧面开放式口袋的Bromo结构域完全不同。有趣的是,在复合物结构中,AF9 和YEATS2所结合的多肽底物走向相反,进而从分子结构层面证实不同YEATS结构域对组蛋白巴豆酰化的识别存在序列特异性。

  李海涛教授于2010年1月受聘清华大学医学院,主要从事表观遗传调控的分子结构机理研究,在与癌症、白血病等人类疾病密切相关的“组蛋白密码”分子识别与催化方面取得了一系列原创性成果,先后发现并阐明包括PHD、ADD、MBT、Spin/Ssty、PHD-Bromo、Bromo-PWWP、YEATS、BAH等在内的一系列“阅读器”结构域识别组蛋白修饰或其组合的分子机制。目前已在包括《自然》、《细胞》在内的国际权威期刊发表学术论文、综述或图书章节近50篇,其中一作或通讯作者26篇,被同行引用3900多次。上述研究成果是李海涛研究团队继2014年在《细胞》发文首次证明YEATS结构域是一类新型组蛋白乙酰化修饰“阅读器”之后,在表观遗传调控领域的又一重要学术贡献,填补了当前国际上组蛋白巴豆酰化修饰识别机制研究的空白。

  两项研究工作是清华大学医学院李海涛实验室、美国洛克菲勒大学C. David Allis实验室、以及美国德克萨斯大学安德森癌症中心石晓冰实验室合作完成的。其中李海涛教授为两篇文章的共同通讯作者;实验室博士后、北京结构生物学高精尖创新中心卓越学者李元元为《分子细胞》论文的共同第一作者;PTN-BBS联合培养项目2011级博士生赵诞为《细胞研究》论文第一作者,2015级博士生管海鹏和2013级博士生赵帅分别为第二和第三作者。上述研究得到国家自然科学基金委重大研究计划、清华大学自主科研计划、生物治疗协同创新中心、北京结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心等资助。衍射数据收集得到上海同步辐射光源BL17U线站的大力支持与协助。

  11月15日,清华大学医学院李海涛研究组在《基因与发育》(Genes & Development)杂志发表了题为“NRMT1催化组蛋白氨基末端甲基化的分子机制”(Molecular Basis for Histone N-terminal Methylation by NRMT1)的论文,首次报道了人源氨基末端甲基转移酶NRMT1与人着丝粒组蛋白CENP-A的复合物晶体结构,并通过一系列生化实验,阐明了NRMT1识别组蛋白底物并进行氨基末端甲基化的分子机制。本工作进一步揭示了组蛋白修饰调控的复杂度和精密性。清华大学医学院博士生吴若溪为本文第一作者,李海涛为本文通讯作者。

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